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高TG血症小鼠模型特殊表型值得深入研究

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来源: 作者: 2019-05-17 01:25:18

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——访北京大学医学部心血管研究所刘国庆教授

日前在京举行的第五届国际病理生理学大会上,北京大学医学部心血管研究所副所长刘国庆教授和其他3位研究人员就他们近年来展开的有关严重高甘油3酯(TG)血症的研究进行了学术报告。报告指出,他们通过基因打靶结合体细胞有益突变体基因转移技术,成功繁育出脂蛋白脂酶(LPL)缺点的极度高甘油三酯小鼠模型。近两年来,他们通过对这种动物模型的研究,又有了新的发现——其具有一些非常特殊的表型,包括自发性动脉粥样硬化、急性胰腺炎易感性增高、中枢神经系统功能异常、微循环和血液流变学障碍及血凝时间延长等。目前,通过同国内外的广泛合作,他们对不同表型的机理进行深入探索,取得了可喜进展。来自美国、加拿大、日本、荷兰的专家对其报告内容表现出极大的兴趣,并给予很高的评价。会后,就有关领域的研究进展对刘国庆教授进行了采访,他强调,应深入探索高TG血症小鼠模型的特殊表型,以推动心血管相关疾病的研究。

■出现自发性动脉粥样硬化

刘国庆教授告诉,正常的小鼠属于对动脉西行“坑”多国足屡中招 里皮:此战目标是取胜
粥样硬化抵抗的动物种类,正常饮食条件下,它在两年的生命周期中不会发生动脉粥样硬化。即使长期喂饲高胆固醇食物,也需要在添加甲状腺素抑制剂和胆酸的情况下,才能在主动脉特殊部位引发轻度的动脉粥样硬化病变。

据介绍,1992年,美国洛克菲勒大学和北卡罗来那大学在《科学》和《细胞》上分别发表文章,报道了一种载脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠可在正常饮食条件下发生自发性动脉粥样硬化,被认为找到了动脉粥样硬化基因。14年来,这类ApoE基因敲除小鼠是惟一一种自发性动脉粥样硬化小鼠模型,通过与其他各种转基因和基因敲除小鼠杂交,已构建了上百种不同的双基因敲除、转基因X基因敲除模型,用于研究不同基因在动脉粥样硬化中的作用。

虽然大量流行病学调查证实了高甘油三酯血症是动脉粥样硬化的独立危险因子,但由于缺少适合的动物模型,对于高甘油3酯与动脉粥样硬化的关系,各国的研究人员仍然没有进行深入、完整的实验。北京大学医学部心血管研究所繁殖的高甘油三酯血症的小鼠模型给这个领域的研究注入了新的活力。刘国庆教授介绍,他们发现这种小鼠15个月龄后,在正常食物条件下,于主动脉根部产生了动脉硬化斑块,其严重程度相当于ApoE基因敲除小鼠3~4个月月龄的病变。目前,他们正在对病变性质(脂质成分、细胞成分、纤维化程度、炎症反应、内皮活化状态),以化学、细胞生物学、免疫学和分子生物学方法进行分析。如果能够借助这样一个独特的动物模型阐明高甘油三酯血症引发动脉粥样硬化的分子机制,将会在研究领域中产生很大影响。

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■急性胰腺炎易感性增高

在极度高甘油三酯血症小鼠模型上,他们观察到自然死亡的个体存在有胰腺的炎症性病变,同时在对高甘油三酯血症患者的挑选中亦发现,胰淀粉酶增高的个体大大超过正常对比个体,且年龄稍大的个体较多出现胰腺慢性纤维增生性病变。在此基础上,他们利用化学性胰腺炎引诱制剂诱导,发现极度高甘油三酯血症小鼠的胰腺炎易感性明显增高。

目前,他们通过与德国萨兰德大学消化生理系、世界生理学会副会长IreneSchulz教授的合作研究,利用对方在胰腺腺泡和分泌细胞生物学和分子生物学方面的优势,共同探索了高甘油三酯小鼠胰腺炎易感性增加的分子机理。研究人员证实了胰脂酶能够水解乳糜微粒,乳糜微粒的水解能够促进胰腺腺泡淀粉酶的释放以及腺泡损伤。由此,研究人员证实了高乳糜微粒导致急性胰腺炎的细胞和分子机理:正常胰腺腺泡非胰管分泌的胰脂酶水解细胞间液中高浓度的乳糜微粒,由此产生的局部脂肪酸造成细胞膜通透性增高,炎症因子激活后导致胰蛋白酶原活化,胰蛋白酶大量损伤胰腺。

■中枢神经系统功能异常

大脑是一个体内脂质含量最丰富的器官。以往对于神经系统的脂质研究主要集中在磷脂类,近几年来由于发现老年性痴呆患者的胆固醇代谢异常,因而有关神经系统胆固醇的研究越来越遭到关注。以往国外研究已经发现:LPL在中枢神经系统的特定部位有高表达(海马的C区),其水解产物能够增进神经突起的生长,并具有抗氧化损伤的作用;LPL缺陷的家猫易于诱发癫痫。但作为机体脂质中的一个主要成分——甘油三酯,则由于缺少适当的模型动物,长期以来对其研究几乎缺如。

在以往研究的基础上,北京大学医学部心血管研究所的研究人员首先对高甘油3酯动物模型和患者进行了行为学研究。通过水迷宫的学习和记忆功能研究,他们发现LPL基因缺陷的极度高甘油三酯血症患者有学习障碍的表现;同样的家猫模型易于发生癫痫。

而通过对这类LPL缺少的极度高甘油三酯血症小鼠的行为学研究,他们获得了新的发现:小鼠存在学习和记忆功能障碍,并发现了一种突触前分子的减少。研究人员希望能够以这个动物模型为工具深入开展中枢神经系统甘油3酯代谢的研究。

据悉,他们还创建了LPL基因和ApoE基因双缺陷的小鼠模型,这种动物模型表现为联合性高甘油3酯/高胆固醇血症。据悉,这种双基因敲除模型将会大大增进对于动脉粥样硬化、中枢神经系统功能异常的进一步研究。

■微循环和血液流变学障碍

据刘国庆教授介绍,这类小鼠模型由于血浆中存在着大量大颗粒的乳糜微粒,其微循环和血液流变学产生明显的障碍。他们的研究小组已证实,该小鼠多项血液流变学和微循环参数发生的改变,很可能是动脉粥样硬化和胰腺炎的致病因素之一。

一般情况下,血液在高粘滞状态应表现出高凝现象。而他们研究却发现,该小鼠具有出血时间延长的反常现象,现已证实其血小板聚集率下落。目前,研究小组正在计划展开对血小板功能、PGI2/TXA2、凝血因子和纤溶系统功能的研究,以阐明该模型的反常出血现象的份子机理。

另外,研究人员还观察到,该小鼠肝肾的脂质沉积、慢性纤维化及蛋白尿现象。同时,他们还发现脂代谢和糖代谢具有密切关系,拟开展化学引诱糖尿病模型,观察糖代谢异常和糖尿病肾病。

刘国庆教授认为,一个新的基因敲除小鼠表现出如此众多而又明确的表型,非常值得通过与国内外的大规模合作进行深入研究。

研究小组在原来发现首例LPL翻译启动密码和外显子6特殊LPL双突变患者的基础上,又通过协作研究,发现了新的LPL基因突变患者。据刘国庆教授透露,目前,他们已经与北京、浙江、山东、河北等多家医院合作,开始了高甘油三酯血症患者多核苷酸多态性和基因突变的筛查工作,并计划对红斑狼疮、类风湿以及多发性硬化症等自身免疫性疾病及多囊卵巢综合征等具有脂蛋白代谢紊乱的特殊疾病,利用新近开发的脂蛋白芯片技术开展进一步研究。

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